AACR丨突破“不可成药”肿瘤靶点，mRNA疗法有新招
2022年4月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Omega Therapeutics（纳斯达克股票代码：OMGA）在2022年AACR年会上展示了OTX-2002治疗肝细胞癌的临床前数据。
OTX-2002是一款基于公司Omega Epigenomic Controller™（OEC）平台开发的“first-in-class”靶向mRNA疗法，旨在通过对MYC癌基因的表观遗传调控来治疗肝细胞癌（HCC）。Omega公司预计将在今年上半年递交OTX-2002的IND申请。
▲图片来源：Omega
MYC过表达在HCC中很常见（在 ~70% 的病毒和酒精相关HCC中），为最重要的“不可成药”肿瘤靶点之一。
MYC基因是绝缘基因组结构域（IGD，Insulated Genomic Domains）的一部分，IGD是一种DNA的3D闭环结构，可以控制基因组活性，具有治疗疾病的潜力。已有研究表明，MYC IGD的破坏可以减少MYC的表达。Omega的方法则是通过利用靶向mRNA治疗药物，在转录前表观遗传调节MYC表达水平。
此次展示的OTX-2002临床前结果证明了该疗法肝细胞癌 (HCC) 模型中调节MYC基因过表达的潜力。研究的主要发现如下：
单剂量OTX-2002诱导了MYC基因持久的表观遗传学改变；
体外研究中，OTX-2002在超2周内降低了MYC mRNA表达和蛋白质水平；
多个HCC细胞系中MYC的下调使肿瘤细胞活力丧失，同时不影响正常细胞；
在小鼠异种移植HCC模型中，OTX-2002显著减少了肿瘤生长并且耐受性良好。
Omega Therapeutics首席科学官Thomas McCauley博士表示：“尽管MYC在广泛的癌症中发挥着重要作用，但迄今为止MYC仍然无法成药。然而，我们相信，在转录前靶向绝缘基因组域 (IGD) 内的MYC基因，并使用我们的表观基因组控制器对其进行表观遗传调控，可以克服限制当前技术（包括小分子、反义寡核苷酸和 siRNA）的挑战。我们相信这些数据有力地支持了OTX-2002能够将MYC表达恢复到正常范围的能力，并证明了我们的表观基因组编程平台在解决顽固性疾病方面具有广泛的潜力。我们很高兴继续推进OTX-2002进入临床试验并期待将在今年上半年提交研究性新药申请。”
Omega Therapeutics由Flagship Pioneering孵化，创立于2017年，并于2021年7月成功上市。
其Omega Epigenomic Controller™（OEC）平台通过脂质纳米颗粒递送，可精确调控绝缘基因组域（IGD，Insulated Genomic Domains）。IGD作为人体天然调控基因及其表达的系统，存在于所有组织的各个细胞中。
基于此，目前Omega公司正在推进一系列广泛的项目，涵盖再生医学、多基因疾病（包括免疫学、肿瘤学）和单基因疾病。
mRNA治疗肿瘤
在脂质体递送的mRNA新冠疫苗获得成功之后，mRNA疫苗也正在逐渐渗透到传染病之外的领域，包括癌症、遗传性疾病等。
在治疗癌症方面，mRNA已被用于开发多种癌症疫苗，这些癌症疫苗有的表达固定的肿瘤相关抗原（如BioNTech公司利用FixVac平台开发的BNT111），还有的可以表达癌症患者独有的新抗原（如Moderna公司开发的mRNA-4157）。mRNA的优势之一在于可以表达多种与肿瘤相关的抗原，从而增强人体对肿瘤的免疫反应。
2021年11月19日，BioNTech公司宣布，美国FDA授予了其mRNA癌症疫苗BNT111快速通道资格，用于治疗晚期黑色素瘤。
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2020年11月11日，Moderna公司公布了其个体化癌症疫苗mRNA-4157与Keytruda联用临床试验令人鼓舞的结果，该联合疗法在头颈部鳞状细胞癌中的疾病控制率达到90%。
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此外，mRNA疗法还能与CAR-T联用以提高CAR-T细胞扩增和效力。此次2022年AACR大会上BioNTech还已披露了CAR-T+CARVac（BNT211）联合治疗Claudin6阳性实体瘤的1期临床初步数据。积极的数据证明了CAR-T与CARVac搭配使用，具有显著提高CAR-T对实体瘤治疗效果的潜力。
增强对癌症免疫反应的另一个策略是通过在肿瘤局部表达细胞因子，改变肿瘤微环境的免疫抑制效应。在这方面，Moderna，BioNTech和Curevac都正在开发表达不同的促炎症细胞因子或激动剂的mRNA疗法。
参考资料：
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/omega-therapeutics-presents-preclinical-data-on-otx-2002-first-in-class-epigenomic-controller-as-potential-treatment-for-hepatocellular-carcinoma-at-the-aacr-annual-meeting-2022-301521033.html
2.https://omegatherapeutics.com/wp-content/uploads/2022/04/Epigenetic-Modulation-of-the-MYC-Oncogene-as-a-Potential-Novel-Therapy-for-HCC.pdf
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